Anifrolumab
Fachinformation: Präparateauswahl
| Indikationen | Mäßiger bis schwerer aktiver, Autoantikörper-positiver SLE trotz Standardtherapie (Erwachsene). |
|---|---|
| Dosierung | 300 mg i.v. alle 4 Wochen über 30 Minuten oder 120 mg s.c. einmal wöchentlich. |
| Besondere Sicherheitsmaßnahmen | Herpes-zoster-Risiko und Impfstatus; Therapiebeginn nach Kontrolle relevanter aktiver Infektionen, Lebendimpfstoffe vor Therapiebeginn abschließen. |
Wirkmechanismus
Humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen die Untereinheit 1 des Typ-I-Interferon-Rezeptors (IFNAR1). Hemmt die Signalübertragung der Typ-I-Interferone und fördert die Internalisierung des Rezeptors; dadurch werden interferonabhängige Entzündungs- und Immunprozesse vermindert.
Indikationen
SLE bei Erwachsenen
Trotz Standardtherapie mäßigem bis schwerem, aktivem, Autoantikörper-positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) als Zusatztherapie. Die Indikation gilt für i.v. und s.c. [1]
Klinische Einordnung nach S3: Sind klinische Manifestationen unter Hydroxychloroquin und maximal 5 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag unzureichend kontrolliert, soll eine zusätzliche immunsuppressive bzw. immunmodulierende Therapie eingeleitet werden; Anifrolumab ist eine der genannten Optionen. Ein vorheriger Therapieversuch mit einem konventionellen Immunsuppressivum ist nicht zwingend erforderlich. Keine Rangfolge zwischen Anifrolumab und Belimumab; direkte Vergleichsstudien fehlen in der Leitliniengrundlage. [2]
Hautmanifestationen im Rahmen eines SLE: leitliniengestützte Option bei unzureichendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie. Isolierter kutaner Lupus ohne SLE ist von der genannten Zulassung nicht erfasst (Off-Label). [2]
Schwere aktive Lupusnephritis oder schwerer aktiver ZNS-Lupus: aus den maßgeblichen Zulassungsstudien ausgeschlossen; DGRh empfiehlt die Anwendung in diesen Situationen nicht. [1] [3]
Unter 18 Jahren sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht belegt; keine zugelassene pädiatrische Anwendung. [1]
Dosierung und Anwendung
| Situation | Schema |
|---|---|
| i.v. | 300 mg alle 4 Wochen, Infusion über 30 Minuten; gewichtsunabhängig. Kein i.v. Bolus/Push. |
| s.c. | 120 mg einmal wöchentlich, eine Fertigspritze/ein Fertigpen mit 0,8 ml; gewichtsunabhängig. |
| Versäumte i.v. Dosis | Möglichst bald nachholen; zwischen zwei i.v. Dosen mindestens 14 Tage Abstand. |
| Versäumte s.c. Dosis | Möglichst bald nachholen. Danach neuer Wochenrhythmus ab Nachholtag oder Rückkehr zum bisherigen Wochentag, sofern zwischen den Injektionen mindestens 3 Tage liegen. |
| Wechsel i.v. → s.c. | Erste s.c. Injektion ungefähr 2 Wochen nach der letzten i.v. Dosis. |
| Wechsel s.c. → i.v. | Erste i.v. Infusion ungefähr 3–4 Wochen nach der letzten s.c. Dosis. |
| Ältere Patient:innen | Keine Dosisanpassung; begrenzte Daten ab 65 Jahren, keine Daten über 75 Jahre. |
| Nieren-/Leberfunktionsstörung | Laut FI keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz/terminaler Nierenerkrankung fehlen Erfahrungen. Aus den in FI 5.2 beschriebenen Studien ausgeschlossen: eGFR <30 ml/min/1,73 m² bzw. UPCR >2 mg/mg (= 2 g/g). |
i.v. Zubereitung: 2 ml Konzentrat (= 300 mg) mit NaCl 0,9 % auf ein Gesamtvolumen von 50 oder 100 ml verdünnen. Proteinarmen sterilen Filter mit 0,2–15 µm Porengröße verwenden; anschließend mit 25 ml NaCl 0,9 % nachspülen. Keine gleichzeitige Gabe anderer Arzneimittel über dieselbe Leitung. Nicht schütteln. [1]
Bei vorausgegangener Infusionsreaktion bzw. Überempfindlichkeitsreaktion kann vor der Infusion eine Prämedikation, z. B. ein Antihistaminikum, erwogen werden; keine generelle Prämedikationspflicht für alle Patient:innen. [1]
s.c. Anwendung: Oberschenkel oder Bauch mit mindestens 5 cm Abstand zum Nabel; Oberarm nur bei Gabe durch Fachpersonal oder Betreuungsperson. Nicht in schmerzhafte, gerötete, verhärtete oder blutunterlaufene Haut injizieren. Innerhalb derselben Körperregion mindestens 3 cm Abstand zur letzten Einstichstelle. Vor Gebrauch 60 Minuten auf Raumtemperatur kommen lassen. [1]
Vor Therapiebeginn
Einleitung und Überwachung durch eine Ärztin/einen Arzt mit Erfahrung in der SLE-Behandlung. [1]
Aktive Infektion klinisch ausschließen; chronische bzw. rezidivierende Infektionen, Infektionsrisiken, Überempfindlichkeit und Tumoranamnese erfassen. Bei klinisch relevanter aktiver Infektion erst nach Abklingen oder adäquater Behandlung beginnen; bei aktiver Tuberkulose nicht verabreichen.
DGRh-Basislabor: großes Blutbild, GOT/AST, GPT/ALT und Kreatinin. Krankheitsaktivität und Organmanifestationen dokumentieren; Urin/Proteinurie, C3/C4 und Anti-dsDNA für die SLE-Verlaufseinordnung berücksichtigen. [3]
Impfstatus prüfen und erforderliche Impfungen möglichst vor Beginn vervollständigen. Rekombinanten Herpes-zoster-Impfstoff besonders berücksichtigen, nach DGRh auch bei jüngeren Patient:innen erwägen. Von der Zoster-Impfung ist eine Lebendimpfung gegen primäre Varizellen zu unterscheiden. [3]
Für Infusionen müssen Überwachung, Notfallausrüstung und Notfallmedikation zur Behandlung akuter allergischer Reaktionen verfügbar sein. [3]
Vor s.c. Selbstanwendung Eignung beurteilen, Injektionstechnik schulen und über Überempfindlichkeitssymptome aufklären. [1]
Tuberkulose – klassenbezogenes DZK-Vorgehen: Bei unzureichender substanzspezifischer Datenlage Anamnese, klinische Untersuchung, IGRA und Thorax-Röntgen; aktive Tuberkulose ausschließen. Bei LTBI präventive Therapie. Kürzere Schemata bevorzugen: Rifampicin 4 Monate oder Rifampicin plus Isoniazid 3 Monate; alternativ Isoniazid 9 Monate. Wechselwirkungen und Resistenzanamnese beachten. Allgemeine Empfehlung für neuere Biologika, keine quantifizierte Anifrolumab-Risikokategorie. [4][5]
Fachinformation: Bei unbehandelter latenter Tuberkulose vor Anifrolumab eine antituberkulöse Therapie erwägen; bei aktiver Tuberkulose kein Anifrolumab verabreichen. Die weitergehende klassenbezogene Screeningempfehlung oben gesondert berücksichtigen. [1][4]
HBV-Screening: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBs; bei HBsAg+ oder Anti-HBc+ zusätzlich HBV-DNA. [6]
HBV-Risiko: Substanzspezifisch unzureichend quantifiziert; Prophylaxe und Kontrollen hepatologisch nach Serostatus und Gesamtregime festlegen. [6]
Gesamtrisiko: Glukokortikoiddosis/-dauer, weitere Immunsuppression sowie Chemo-/Transplantationsregime berücksichtigen. Anti-HBs+ schließt bei Anti-HBc+ eine Reaktivierung nicht aus. Wenn erforderliche HBV-Kontrollen nicht gesichert sind: Prophylaxe. [6][7]
Kontrollen ohne Prophylaxe: Bei HBsAg+ und niedrigem Gesamtrisiko HBV-DNA/ALT spätestens alle 8 Wochen; bei HBsAg−/Anti-HBc+/HBV-DNA− HBsAg, HBV-DNA und ALT alle 1–3 Monate. Bei neuem DNA-Nachweis oder HBsAg-Reversion sofort antiviral behandeln, vor Hepatitis. [6]
Prophylaxe: Entecavir oder Tenofovir (TDF/TAF) vor Immunsuppression beginnen, währenddessen und danach 6–12 Monate (bei B-Zell-Depletion mindestens 18 Monate) fortführen. Nach Absetzen weiter überwachen; bei eigenständiger HBV-Therapieindikation länger behandeln. [6]
Impfung: Bei HBsAg−/Anti-HBc− und fehlendem Impfschutz möglichst vor Immunsuppression impfen; Schema und Erfolgskontrolle. [6][8]
Beginn unter LTBI-Prävention: Die gemeinsame Stellungnahme DZK/DGRh/DDG 2021 empfiehlt mindestens 4 Wochen präventive Therapie vor der Immunsuppression. Die S2k-Leitlinie 2022 bezeichnet den frühestmöglichen Start als nicht gesichert und beschreibt 4–8 Wochen als in der Literatur sicher angesehenen Vorlauf. Bei dringlicher Immunsuppression Zeitpunkt interdisziplinär unter Berücksichtigung der Grunderkrankung und des Präventionsverlaufs festlegen. [4][5]
Kontrollen
| Kontrolle | Zeitpunkt / Inhalt |
|---|---|
| Klinischer Verlauf | Infektionszeichen, insbesondere Atemwegsinfektionen und Herpes zoster, sowie Krankheitsaktivität prüfen; bei jeder SLE-Visite Aktivität mit einem validierten Instrument erfassen. Während i.v. Gabe auf Infusionsreaktionen achten. |
| Sicherheits- und Aktivitätslabor | BSG, CRP, großes Blutbild und GOT/AST nach etwa 4 Wochen; anschließend abhängig von der Krankheitsaktivität etwa alle 3 Monate.[3] |
| SLE-Serologie | C3, C4 und Anti-dsDNA abhängig von der Krankheitsaktivität etwa alle 3–6 Monate.[3] |
| Nierenbeteiligung | Auch ohne bekannte Lupusnephritis alle 3 Monate auf Proteinurie testen; bei Verdacht auf Nierenbeteiligung weiterführende Diagnostik. [2] |
| Begleitmedikation | Zusätzlich erforderliche Labor- und Organkontrollen der jeweiligen Immunsuppressiva und Begleiterkrankungen fortführen. |
Wirkbeginn und Therapiebeurteilung
DGRh: Wirkungseintritt nach etwa 1–3 Monaten; bei fehlender Besserung nach etwa 6 Monaten Fortführung kritisch prüfen. [3]
Klinische Organaktivität, Schübe und Glukokortikoidbedarf beurteilen; bei Hautmanifestationen einen geeigneten Hautaktivitätsindex berücksichtigen. Ziel ist Remission, mindestens niedrige Krankheitsaktivität, mit möglichst geringer Glukokortikoidexposition. Serologie ergänzt die klinische Beurteilung. [2]
s.c.-Wirksamkeit: Die FI berichtet die präspezifizierte Interimsanalyse von TULIP-SC (n = 220): BICLA-Ansprechen in Woche 52 59,4 % vs. 43,9 %, Differenz 15,5 Prozentpunkte (95%-KI 2,3–28,6) gegenüber Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie. Der Primärendpunkt erreichte das für die Interimsanalyse angepasste Signifikanzniveau. [1]
Die Primärpublikation berichtet zusätzlich die Gesamtanalyse mit n = 367. Beispiel eines separat definierten sekundären Endpunkts: BICLA-Ansprechen bei gleichzeitig niedrig gehaltener/reduzierter Glukokortikoiddosis bis Woche 52 56,2 % vs. 34,0 %, berichtete Differenz 22,3 Prozentpunkte (95%-KI 12,3–32,2). Dieser kombinierte Endpunkt ist nicht mit dem reinen BICLA-Primärendpunkt gleichzusetzen. TULIP-SC enthält keinen randomisierten direkten Vergleich zwischen s.c. und i.v.; die genannten Daten beweisen weder Überlegenheit noch Gleichwertigkeit der Applikationswege. [9]
Therapieunterbrechung und Absetzen
Schwere Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktion einschließlich Anaphylaxie: Verabreichung sofort unterbrechen und geeignete Notfalltherapie einleiten. Bei leichteren Infusionsreaktionen Infusionsgeschwindigkeit reduzieren oder Infusion vorübergehend unterbrechen, abhängig vom Schweregrad.
Schwere Infektion: Therapie unterbrechen. [3] Bei sonstigen Infektionen engmaschig überwachen und eine Pause bis zum Abklingen nach Schweregrad und Verlauf erwägen; dies gilt besonders bei unzureichendem Ansprechen auf die Infektionsbehandlung. Herpes zoster kann disseminiert, auch mit ZNS-Beteiligung, auftreten. [1]
Neu auftretende Tumorerkrankung: Nutzen und Risiko einer Fortführung individuell prüfen.
Perioperativ: Indikations- und quellenbezogene Empfehlungen im Abschnitt Operationen.
Gegenanzeigen
Formale FI-Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen Anifrolumab oder einen sonstigen Bestandteil. Beide Darreichungsformen enthalten Polysorbat 80, das allergische Reaktionen verursachen kann.[1]
Zusätzliche Warnhinweise getrennt einordnen: bei aktiver TB kein Anifrolumab verabreichen; bei klinisch relevanter aktiver Infektion nicht mit Anifrolumab beginnen. DGRh führt unter „Kontraindikationen und Warnhinweise“ außerdem chronische Virusinfektionen (HIV, aktive/persistierende Hepatitis B oder C), opportunistische Infektionen sowie erhöhtes Infektionsrisiko an. Diese Aufzählung ist keine Erweiterung des formalen FI-Abschnitts 4.3; ein positiver Antikörperbefund allein belegt keine aktive Virusinfektion.[1] [3]
Bei Tumoranamnese fordert DGRh insbesondere für die letzten 5 Jahre eine Nutzen-Risiko-Abwägung. Die FI nennt keine generelle 5-Jahres-Freigabegrenze; ein möglicher Einfluss auf das Malignitätsrisiko ist nicht geklärt.[1] [3]
Evidenzgrenzen bei Tumoranamnese: laut FI grundsätzlich nicht untersucht; einschlussfähig waren jedoch vollständig exzidierte oder adäquat behandelte Plattenepithel-/Basalzellkarzinome der Haut sowie Zervixkarzinome. Für Patient:innen mit primärer Immundefizienz fehlen ebenfalls Studien. [1]
Nebenwirkungen und Maßnahmen
| Organsystem / Ereignis | Häufigkeit | Einordnung |
|---|---|---|
| Infektionen der oberen Atemwege | Sehr häufig | Einschließlich Nasopharyngitis und Pharyngitis. |
| Bronchitis | Häufig | In der aktuellen FI 9,8 %; der DGRh-Arztbogen 03/2026 ordnet Bronchitis noch gemeinsam mit oberen Atemwegsinfektionen als sehr häufig ein. |
| Herpes zoster | Häufig | Auch multidermatomale/disseminierte und schwere Verläufe möglich. |
| Weitere Atemwegsinfektionen | Häufig | Virale und bakterielle Atemwegsinfektionen eingeschlossen. |
| Überempfindlichkeit | Häufig | Schwere Reaktionen einschließlich Angioödem möglich. |
| Anaphylaktische Reaktion | Gelegentlich | Sofortiges Eingreifen erforderlich. |
| Infusionsbedingte Reaktionen | Häufig | Nur auf die i.v. Verabreichung bezogen; z. B. Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit oder Schwindel. |
| Arthralgie | Häufigkeit nicht bekannt | In der aktuellen FI aufgeführt. |
Herpes-zoster-Risiko: In den gepoolten kontrollierten i.v./s.c. Studien über 52 Wochen 5,4 % unter Anifrolumab gegenüber 1,2 % unter Placebo. Zusätzliche Immunsuppressiva können das Risiko weiter erhöhen. [1]
Schwere Infektionen: In kontrollierten Studien traten schwere und teilweise tödliche Infektionen einschließlich Pneumonie auf, auch unter Anifrolumab. Häufigste schwerwiegende arzneimittelbezogene Nebenwirkungen in der aktuellen FI: Herpes zoster und Bronchitis mit jeweils 0,3 %. Diese beiden Häufigkeiten beschreiben nicht sämtliche schweren Infektionen. [1]
Zoster-Zeitverlauf: mittlerer Beginn unter Anifrolumab 132 Tage, Spanne 2–351 Tage. [1]
Überempfindlichkeit: insgesamt 2,2 % vs. 0,5 % unter Placebo; schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem unter Anifrolumab 0,5 % in den gepoolten 52-Wochen-Studien. In den i.v.-Studien wurden die Überempfindlichkeitsreaktionen innerhalb der ersten 6 Infusionen berichtet; daraus folgt keine Freigabe zur verminderten Überwachung späterer Gaben. [1]
Malignitätsbeobachtungen: über 52 Wochen maligne Neoplasien einschließlich nichtmelanozytärer Hauttumoren (NMSC) 0,9 % vs. 0,6 %, expositionsadjustiert 0,95 vs. 0,64 Ereignisse/100 Patientenjahre; ohne NMSC 0,5 % vs. 0,6 %. Seltene Ereignisse und kurze Beobachtung erlauben keinen belastbaren kausalen Risikovergleich. [1]
Präklinisch: erhöhtes karzinogenes Potenzial in Nagermodellen der IFNAR1-Blockade; klinische Relevanz unbekannt. Keine direkten Karzinogenitätsstudien mit Anifrolumab. [1]
Immunogenität nach EU-FI: behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper i.v. 6/352 (1,7 %) im 60-Wochen-Zeitraum, s.c. 9/178 (5,1 %) während 52 Wochen; in dieser s.c.-Phase-III-Studie keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen. Getrennte Studien/Beobachtungszeiträume, kein randomisierter Applikationsvergleich. Ein klinisch relevanter Unterschied zwischen s.c. und i.v. ist damit nicht belegt; Einfluss auf Wirksamkeit und Sicherheit nicht abschließend beurteilbar. [1]
Wechselwirkungen
Kombination mit anderen Biologika, einschließlich B-Zell-gerichteter Therapien wie Belimumab oder Rituximab, nicht empfohlen; nicht ausreichend untersucht.
Keine formalen Interaktionsstudien. Eine relevante hepatische Enzymmetabolisierung oder renale Elimination des Antikörpers wird nicht erwartet. Der Einfluss der veränderten Zytokinaktivität auf CYP450 ist jedoch unklar: Bei individuell dosierten CYP-Substraten mit enger therapeutischer Breite, z. B. Warfarin, empfiehlt die FI therapeutisches Monitoring.
Zusätzliche Kontrollen und Risiken konventioneller Begleitimmunsuppressiva bleiben zu beachten.
Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Nur erwägen, wenn andere schwangerschaftsverträgliche Therapien die mütterliche Erkrankung unzureichend kontrollieren; sehr begrenzte Sicherheitsdaten. [10]
Stillzeit: Mit dem Stillen vereinbar; sehr begrenzte substanzbezogene Daten. [10]
Väterlicher Kinderwunsch: Umstellung auf eine alternative antirheumatische Therapie erwägen; begrenzte Daten zur väterlichen Exposition. [10]
Säuglingsimpfungen: Totimpfstoffe nach regulärem Impfplan. Nach intrauteriner Exposition im 2./3. Trimenon Lebendimpfungen bis zum Alter von 6 Monaten verschieben. [10]
Fachinformation: Während der Schwangerschaft und bei Schwangerschaftsmöglichkeit ohne Kontrazeption nur bei überwiegendem maternalen Nutzen. Stillen oder Therapie unter Abwägung des Nutzens für Kind und Mutter fortführen beziehungsweise unterbrechen. [1]
Impfungen
Impfungen: Lebendimpfstoffe während der Therapie vermeiden. Indizierte Totimpfstoffe können und sollen gemäß Impfempfehlungen verabreicht werden. Für saisonale Influenza waren humorale Impfantworten in einer kleinen explorativen Studie numerisch vergleichbar mit der Standardtherapie allein. [1] Die FI nennt keine feste Wartefrist für Lebendimpfstoffe nach Therapieende.
SLE: Impfungen nach STIKO unter Berücksichtigung der Immunsuppression; insbesondere rekombinanten Herpes-zoster-Impfstoff und COVID-19-Impfung berücksichtigen. [2]
Empfohlene Nichtlebendimpfstoffe
Auswahl für Erwachsene nach Alter, Grunderkrankung, Impfstatus und Gesamtimmunsuppression. [8]
| Impfung | Indikation / Schema |
|---|---|
| Influenza | Jährlich bei Immunsuppression/ |
| COVID-19 | Jährlich bei relevanter Immunsuppression/ |
| Pneumokokken | PCV20 bei Immunsuppression/ |
| Herpes zoster | Ab 18 Jahren bei Immundefizienz oder schwerer Grunderkrankung; ab 60 Jahren generell. Adjuvantierter Totimpfstoff: 2 Dosen im Abstand von 2–6 Monaten; möglichst vor Immunsuppression. |
| Hepatitis B | Bei fehlendem Impfschutz und (geplanter) Immunsuppression. Anti-HBs 4–8 Wochen nach der Impfserie kontrollieren; Ziel ≥100 IE/l. |
| RSV | Einmalig ab 75 Jahren; mit 60–74 Jahren bei schwerer Grunderkrankung/ |
Weitere Impfungen: Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio, HPV und altersgemäß Meningokokken-ACWY nach Impfkalender vervollständigen; Hepatitis A, FSME, Meningokokken B und Hib bei zusätzlicher Indikation. Bei Kindern und Jugendlichen altersgerechte STIKO-Schemata verwenden. [8]
Operationen
DGRh-Arztinformation 03/2026: Bei größeren planbaren Operationen eine Gabe in der Operationswoche auslassen; Wiederbeginn nach Wundheilung. [3]
Übergreifende DGRh-Empfehlung: Bei größeren elektiven Eingriffen beziehungsweise erhöhtem Infektionsrisiko bDMARD-Therapie pausieren und den Eingriff am Ende des Therapieintervalls planen. Auf Anifrolumab nur analog übertragbar; i.v. vierwöchentliches und s.c. wöchentliches Schema unterscheiden. Wiederbeginn bei ausreichender Wundheilung und Infektionsfreiheit. [12]
ACR/AAHKS – schwerer SLE, elektive Hüft-/Knieendoprothetik: Fortführung nach Abstimmung mit der Rheumatologie bedingt empfohlen; für die i.v. Therapie Operation in Woche 4. Keine direkte Empfehlung für das spätere s.c. Schema. [13]
Alltag und Handhabung
Produkt und Charge dokumentieren; s.c. Anwendung nach Einweisung bzw. i.v. Gabe durch medizinisches Fachpersonal. Zusätzliche Überwachung: Verdachtsfälle von Nebenwirkungen melden. [1]
Handelspräparate, Wirkstärken und Besonderheiten
Aufbewahrung: 2–8 °C, lichtgeschützt im Umkarton; nicht einfrieren, schütteln oder erhitzen. Fertigspritze/Fertigpen dürfen bei Bedarf maximal 7 Tage bei 20–25 °C lichtgeschützt aufbewahrt werden; nach Erreichen der Raumtemperatur nicht zurück in den Kühlschrank, danach unverbraucht verwerfen. Verdünnte i.v. Lösung möglichst sofort verwenden; chemisch/physikalisch 24 Stunden bei 2–8 °C bzw. 4 Stunden bei 25 °C stabil, mikrobiologische Anforderungen zusätzlich beachten. [1]
Saphnelo 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
AstraZeneca; i.v. 300 mg alle 4 Wochen.[1]
Überdosierung und Antidot
Kein spezifisches Antidot; supportive Behandlung und angemessene Überwachung. In klinischen Studien wurden bis zu 1.000 mg i.v. ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Dies ist keine zugelassene Dosierung und keine Unbedenklichkeitsgrenze bei Überdosierung.[1]