Azathioprin
| Indikationen | SLE · Dermatomyositis · Polymyositis · Polyarteriitis nodosa · schwere RA · Morbus Behçet (präparateabhängig); weitere Zulassungen bei Autoimmunhepatitis, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Organtransplantation. |
|---|---|
| Dosierung | Initial 1–3 mg/kg Körpergewicht täglich p.o. Erhaltungsdosis nach Wirkung und Blutbild; niedrigste wirksame Dosis. |
| Gegenanzeigen (Auswahl) | Schwere Leber- oder Knochenmarkfunktionsstörung; Pankreatitis (Azafalk). |
| Besondere Sicherheitsmaßnahmen | Blutbildkontrollen; TPMT-/NUDT15-Mangel beachten. Bei Allopurinol muss die Azathioprin-Dosis deutlich reduziert werden. |
Wirkmechanismus
Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin und weiteren aktiven Thiopurinmetaboliten umgewandelt. Es hemmt die Purinsynthese und die Vermehrung von Zellen der Immunantwort. [1]
Indikationen
Steroidsparendes Immunsuppressivum; allein oder häufig in Kombination mit Glukokortikoiden. [1][2][3]
RA: Schwere aktive Erkrankung nach unzureichendem Ansprechen auf weniger toxische Basistherapeutika. [1][2][3]
SLE: Zugelassene Anwendung. [1][2][3] Therapieeinordnung: Zusätzliche immunsuppressive Option bei klinisch unzureichender Kontrolle unter Hydroxychloroquin und höchstens 5 mg Prednisolon-Äquivalent/Tag. Nach Cyclophosphamid bei Lupusnephritis Umstellung auf Azathioprin oder MMF zur Fortführung; immunsuppressive Therapie mindestens 3 Jahre nach renalem Ansprechen. [4]
Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Polymyositis: Azafalk und Azathioprin-ratiopharm. [2][3]
Morbus Behçet: Imurek. [1]
Organtransplantation: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Autoimmunhepatitis: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Morbus Crohn: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Colitis ulcerosa: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Autoimmune hämolytische Anämie: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura: Zugelassene Anwendung. [1][2][3]
Pemphigus vulgaris: Imurek und Azathioprin-ratiopharm. [1][3]
Bullöses Pemphigoid: Imurek. [1]
Schubförmige Multiple Sklerose: Imurek. [1]
Generalisierte Myasthenia gravis: Imurek. [1]
Off-Label-Anwendungen
Dosierung und Anwendung
Autoimmunerkrankungen: Initial 1–3 mg/kg Körpergewicht täglich p.o. Nach Ansprechen auf die niedrigste wirksame Dosis reduzieren. Anpassung nach Wirkung und Blutbild. [1][2][3]
Takayasu-Arteriitis – Erwachsene (Off-Label): 2–3 mg/kg täglich p.o., im französischen TAK-Regime höchstens 150 mg/Tag. Dosis nach Blutbild, Verträglichkeit sowie TPMT-/NUDT15-Status anpassen. [6][7]
Schwere Dermatomyositis: 2–3 mg/kg täglich p.o., zusätzlich zu Prednison. Eine Probedosis von 50 mg zur Verträglichkeitsprüfung ist möglich. [8]
Schwere Polymyositis: 2–3 mg/kg täglich p.o., zusätzlich zu Prednison. Eine Probedosis von 50 mg zur Verträglichkeitsprüfung ist möglich. [8]
Autoimmunhepatitis: Initial 1–1,5 mg/kg täglich; bei Imurek Erhaltung bis 2 mg/kg täglich. [1][2]
Einnahme: Unzerkaut mit mindestens 200 ml Wasser. Mögliche Einnahme: mindestens 1 Stunde vor Mahlzeiten und Milch/Milchprodukten. [1][2][3]
Dosisanpassung
TPMT/NUDT15 – intermediärer Metabolisierer in einem Gen, normales Ergebnis im anderen: Bei geplanter Standard-Startdosis ≥2 mg/kg täglich mit 30–80 % dieser Dosis beginnen. Bei bereits niedrigerer Startdosis kann eine zusätzliche Reduktion entfallen. [7]
Intermediärer Metabolisierer in beiden Genen: Bei geplanter Standard-Startdosis ≥2 mg/kg täglich mit 20–50 % dieser Dosis beginnen. Bei bereits niedrigerer Startdosis kann eine zusätzliche Reduktion entfallen. [7]
Fehlende Aktivität (Poor Metabolizer) mindestens eines Gens: Bei Autoimmunerkrankungen eine Alternative ohne Thiopurin erwägen. [7]
Weitere Anpassung: Nach Myelosuppression und indikationsbezogener Wirkung; nach Dosisänderung werden bei intermediären Metabolisierern meist 2–4 Wochen bis zum Steady State benötigt. TPMT-/NUDT15-Befunde ersetzen keine Blutbildkontrollen. [7]
NUDT15: Funktionsmindernde Varianten sind bei ostasiatischer und indigener amerikanischer Abstammung häufiger. Die genotypbezogenen Dosisempfehlungen gelten unabhängig von der Abstammung. [7]
Nierenfunktion: Die DGRh-Therapieinformation nennt bei Kreatininclearance <20 ml/min höchstens 1,5 mg/kg täglich. Die Fachinformationen empfehlen bei eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion zu erwägen beziehungsweise am unteren Dosisbereich zu beginnen. [9][1][2][3]
Leberfunktion und höheres Alter: Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisreduktion erwägen. Bei älteren Menschen insbesondere Leber- und Nierenfunktion berücksichtigen. Schwere Leberfunktionsstörung ist bei Azafalk kontraindiziert. [1][2][3]
Vor Therapiebeginn
TPMT: Testung insbesondere vor hohen Dosen empfohlen. NUDT15: Genotypisierung kann vor Beginn erwogen werden. [1]
Varizellen: Frühere Varizellen- oder Zosterinfektion erfragen; zur Klärung einer früheren Infektion Serologie erwägen. [1][2] Bei Seronegativität vor geplanter Immunsuppression zweimal gegen Varizellen impfen; Impfserie mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn abschließen. [10][11]
HBV-Screening: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBs; bei HBsAg+ oder Anti-HBc+ zusätzlich HBV-DNA. [12]
Gesamtrisiko: Glukokortikoiddosis/-dauer, weitere Immunsuppression sowie Chemo-/Transplantationsregime berücksichtigen. Anti-HBs+ schließt bei Anti-HBc+ eine Reaktivierung nicht aus. Wenn erforderliche HBV-Kontrollen nicht gesichert sind: Prophylaxe. [12][13]
Kontrollen ohne Prophylaxe: Bei HBsAg+ und niedrigem Gesamtrisiko HBV-DNA/ALT spätestens alle 8 Wochen; bei HBsAg−/Anti-HBc+/HBV-DNA− HBsAg, HBV-DNA und ALT alle 1–3 Monate. Bei neuem DNA-Nachweis oder HBsAg-Reversion sofort antiviral behandeln, vor Hepatitis. [12]
Prophylaxe: Entecavir oder Tenofovir (TDF/TAF) vor Immunsuppression beginnen, währenddessen und danach 6–12 Monate (bei B-Zell-Depletion mindestens 18 Monate) fortführen. Nach Absetzen weiter überwachen; bei eigenständiger HBV-Therapieindikation länger behandeln. [12]
Impfung: Bei HBsAg−/Anti-HBc− und fehlendem Impfschutz möglichst vor Immunsuppression impfen; Schema und Erfolgskontrolle. [12][14]
Impfstatus: Vor Behandlungsbeginn prüfen und vervollständigen. [11]
Kontrollen
Intervalle: In den ersten 2 Monaten wöchentlich, danach alle 4 Wochen. [9]
Sicherheitslabor (Auswahl): Blutbild einschließlich Differenzialblutbild und Thrombozyten; GPT, γ-GT, alkalische Phosphatase, Kreatinin und Urinstatus. Auf Infektionen, Hautreaktionen und gastrointestinale Beschwerden achten. [9]
Bei Myositis: Differenzialblutbild und Leberwerte in Woche 0–6 zweimal wöchentlich, in Woche 7–12 wöchentlich, danach monatlich. Zielbereich 600–1.200 Lymphozyten/µl, Leukozyten >4.000/µl. [8]
Engmaschigere Kontrollen: Bei hoher Dosierung, höherem Alter, eingeschränkter Leber-/Nierenfunktion oder auffälligen Blutwerten. [1][2]
Wirkbeginn und Therapiebeurteilung
Erste Wirkung frühestens nach 4–8 Wochen. Bei fehlender Besserung nach 3–6 Monaten Therapie überprüfen. [9]
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Azathioprin oder Bestandteile. [1][2][3]
Azafalk zusätzlich: Schwere Leber- oder Knochenmarkfunktionsstörung, Pankreatitis; schwere Infektionen; Schwangerschaft, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. [2]
Imurek und Azafalk zusätzlich: Lebendimpfstoffe, Stillzeit sowie Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin. [1][2] Bei Azathioprin-ratiopharm ist bei 6-Mercaptopurin-Allergie eine Kreuzallergie möglich. [3]
Schwangerschaft und Stillzeit: Abweichende EULAR-Empfehlungen siehe Schwangerschaft und Stillzeit. [15]
Nebenwirkungen und Maßnahmen
Myelosuppression: Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie bis zur Panzytopenie. Bei ersten Zeichen eines abnormen Blutbildabfalls sofort pausieren; die Werte können trotz Therapiepause weiter fallen. [1][2]
DGRh-Pausengrenzen: Leukozyten <3.000/µl, Granulozyten <2.000/µl oder Thrombozyten <100.000/µl. [9]
Leber und Pankreas: Leberwertanstieg, Cholestase, Hepatitis und Pankreatitis. Bei hepatischer Toxizität Dosis reduzieren; bei Ikterus oder Pankreatitis pausieren. [1][9]
Überempfindlichkeit: Unter anderem Fieber, Exanthem, Myalgien, Hypotonie und Organbeteiligung. Bei Überempfindlichkeitsreaktion Azathioprin sofort absetzen. [1][2]
Infektionen: Erhöhte Anfälligkeit einschließlich opportunistischer Infektionen. [1]
Varizellen-/Zosterkontakt: Bei fehlender Immunität Kontakt zu Erkrankten meiden. [1][2] Nach Exposition unter Immunsuppression bei unsicherer oder fehlender Varizellen-Immunität Varizella-Zoster-Immunglobulin möglichst sofort, spätestens innerhalb von 96 Stunden geben. [10] Bei VZV-Infektion antivirale Therapie, gegebenenfalls Azathioprin pausieren. [1][2]
Malignome: Erhöhtes Risiko unter anderem für lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren. UV-Exposition begrenzen; Hautveränderungen beachten. Hepatosplenische T-Zell-Lymphome wurden insbesondere bei CED unter Thiopurinen, teilweise zusammen mit TNF-Hemmern, berichtet. [1][2]
Gastrointestinale Beschwerden: Insbesondere Übelkeit und Erbrechen. Einnahmevorgaben des jeweiligen Präparats beachten. [1][2][3]
Wechselwirkungen
Allopurinol: Kombination vermeiden. Falls dringend erforderlich, Azathioprin auf ein Viertel der üblichen Dosis reduzieren und engmaschig überwachen. [9][1]
Febuxostat: Kombination nach Azathioprin-Fachinformationen nicht empfohlen; diese legen kein verlässliches Reduktionsschema fest. Die Febuxostat-Fachinformation enthält für eine unvermeidbare Kombination die Reduktion des Thiopurins auf höchstens 20 % der bisherigen Dosis mit enger Überwachung. Alternative bevorzugen; eine solche Ausnahme ausschließlich unter spezialisierter Steuerung. [1][2][16]
Ribavirin: Kombination wegen schwerer Myelotoxizität nicht empfohlen. Andere myelosuppressive Arzneimittel: Kombination möglichst vermeiden. Bei Cotrimoxazol und ACE-Hemmern wurden hämatologische Veränderungen beschrieben. [1][3]
Mesalazin, Sulfasalazin, Olsalazin: TPMT-Hemmung; niedrigere Azathioprin-Dosen können erforderlich sein. [1][2][3]
Vitamin-K-Antagonisten: Verminderte gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin beziehungsweise Acenocoumarol möglich; INR engmaschig kontrollieren. [3]
Muskelrelaxanzien: Wirkung nicht depolarisierender Mittel kann abgeschwächt, die von Succinylcholin verstärkt werden. [1]
Myositis – Quellenunterschied: Die deutsche S2k-Myositisleitlinie führt Allopurinol und Febuxostat als kontraindizierte Kombinationen auf. Die Azathioprin-Fachinformationen nennen für unvermeidbares Allopurinol dagegen die Reduktion auf ein Viertel. Für das Myositisregime Kombination vermeiden; eine Ausnahme erfordert eine spezialisierte Einzelentscheidung und engmaschige Blutbildkontrollen. [17][1][2]
Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Bei entsprechender Indikation während der Schwangerschaft fortführen. Bei normalem Thiopurinstoffwechsel bis 2 mg/kg/Tag. [15]
Stillzeit: Mit dem Stillen vereinbar. [15]
Väterlicher Kinderwunsch: Fortführung möglich. [15]
Fachinformation: Imurek und Azafalk führen Stillzeit als Gegenanzeige und verlangen bei Frauen und Männern Kontrazeption während der Behandlung und für 6 Monate danach. Azathioprin-ratiopharm empfiehlt Stillverzicht, sofern der therapeutische Nutzen das mögliche Risiko nicht überwiegt. [1][2][3]
Fachinformation – Schwangerschaftscholestase: Unter Azathioprin wurde eine intrahepatische Schwangerschaftscholestase berichtet. Bei Auftreten Nutzen und Risiken einer Fortführung abwägen. [1][2]
Impfungen
Lebendimpfungen vor Beginn: Mindestens 4 Wochen Abstand. [11]
Unter Azathioprin: Totimpfstoffe sind möglich, die Impfantwort kann vermindert sein. Keine Lebendimpfstoffe. Nach Therapieende Mindestabstand von 3 Monaten zu Lebendimpfungen. [11]
Empfohlene Nichtlebendimpfstoffe
Auswahl für Erwachsene nach Alter, Grunderkrankung, Impfstatus und Gesamtimmunsuppression. [14]
| Impfung | Indikation / Schema |
|---|---|
| Influenza | Jährlich bei Immunsuppression/ |
| COVID-19 | Jährlich bei relevanter Immunsuppression/ |
| Pneumokokken | PCV20 bei Immunsuppression/ |
| Herpes zoster | Ab 18 Jahren bei Immundefizienz oder schwerer Grunderkrankung; ab 60 Jahren generell. Adjuvantierter Totimpfstoff: 2 Dosen im Abstand von 2–6 Monaten; möglichst vor Immunsuppression. |
| Hepatitis B | Bei fehlendem Impfschutz und (geplanter) Immunsuppression. Anti-HBs 4–8 Wochen nach der Impfserie kontrollieren; Ziel ≥100 IE/l. |
| RSV | Einmalig ab 75 Jahren; mit 60–74 Jahren bei schwerer Grunderkrankung/ |
Weitere Impfungen: Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio, HPV und altersgemäß Meningokokken-ACWY nach Impfkalender vervollständigen; Hepatitis A, FSME, Meningokokken B und Hib bei zusätzlicher Indikation. Bei Kindern und Jugendlichen altersgerechte STIKO-Schemata verwenden. [14]
Operationen
DGRh: Azathioprin 1–2 Tage vor der Operation pausieren. Bei hohem Schubrisiko fortführen. Nach Unterbrechung abhängig von der Wundheilung baldmöglichst wieder beginnen. [19]
ACR/AAHKS – elektive Hüft-/Knieendoprothese bei SLE: Bei schwerem SLE fortführen; bei nicht schwerem SLE 1 Woche vorher pausieren. Bedingte Empfehlungen. [20]
Alltag und Handhabung
Sonnenschutz: UV-Exposition begrenzen; schützende Kleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden. [1][2]
Tabletten: Filmüberzug nicht beschädigen. Imurek nicht teilen; bei Azathioprin-ratiopharm soll trotz Bruchkerbe die Halbierung vermieden werden. [1][3]
Verkehrstüchtigkeit: Keine spezifischen Untersuchungen; Gesundheitszustand und mögliche Nebenwirkungen berücksichtigen. [1]
Handelspräparate, Wirkstärken und Besonderheiten
Orale Referenzpräparate: Bei rheumatologischen Autoimmunerkrankungen initial 1–3 mg/kg täglich; Erhaltung unter 1 bis 3 mg/kg täglich. Ansprechen und Verträglichkeit berücksichtigen. [1][2][3]
Imurek [1]
Filmtabletten: 25 mg und 50 mg. Enthalten Lactose. Nicht teilen.
Zulassungsbesonderheiten: Unter anderem Morbus Behçet, Pemphigus vulgaris/bullöses Pemphigoid, generalisierte Myasthenia gravis sowie schubförmige Multiple Sklerose, wenn Beta-Interferon nicht möglich ist oder unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde. Polymyositis wird nicht genannt. Rheumatologische Autoimmunindikationen: mäßig schwere bis schwere Verläufe, üblicherweise mit Glukokortikoiden; auch bei deren Unverträglichkeit oder unzureichender Wirkung hoher Dosen. [1]
Für juvenile idiopathische Arthritis fehlen hinreichende Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten.
Kontrollen: Blutbild einschließlich Thrombozyten in den ersten 8 Wochen mindestens wöchentlich; danach monatlich, längstens alle 3 Monate. Leberwerte regelmäßig.
Einnahme: Mindestens 1 Stunde vor oder 3 Stunden nach einer Mahlzeit beziehungsweise Milch, unzerkaut mit mindestens 200 ml Flüssigkeit.
Lagerung: Nicht über 25 °C. In der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit schützen.
Imurek i.v. [1]
Darreichung: 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung. Intravenöse Anwendung nur, wenn eine orale Gabe nicht möglich ist; so früh wie möglich auf Filmtabletten umstellen.
Handhabung und Lagerung: Zubereitung unter den in der Fachinformation genannten aseptischen Schutzbedingungen. Ungeöffnet nicht über 25 °C; Originalverpackung als Licht- und Feuchtigkeitsschutz. Nicht verwendete Lösung verwerfen.
Azafalk [2]
Filmtabletten: 50 mg, 75 mg und 100 mg. Enthalten Lactose.
Zulassungsbesonderheiten: Schwere RA, SLE, Dermatomyositis und Polymyositis, Polyarteriitis nodosa sowie Organtransplantation, CED, Autoimmunhepatitis, autoimmune hämolytische Anämie und chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura. Morbus Behçet wird nicht genannt.
Für JIA, juvenilen SLE, Dermatomyositis und Polyarteriitis nodosa im Kindesalter fehlen ausreichende Daten.
Einnahme: Mit oder ohne Nahrung, jedoch gleichbleibend. Zu Milch/Milchprodukten mindestens 1 Stunde vorher oder 2 Stunden danach. Unzerkaut mit mindestens 200 ml Flüssigkeit einnehmen; nicht zerdrücken. Für 25 mg eine entsprechend dosierte andere Zubereitung verwenden.
Besonderer Warnhinweis: Bei Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörung, Krampfanfällen oder Sehstörungen an ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom denken; bei Bestätigung Azathioprin absetzen.
Lagerung: In der Originalverpackung vor Licht schützen.
Kombinierte Immunsuppression: T-Helferzellen können unter 200/µl fallen, auch bei normaler Gesamtleukozytenzahl. T-Helferzellen gelegentlich bestimmen und die kombinierte Immunsuppression auf das minimal wirksame Niveau begrenzen. [2]
Azathioprin-ratiopharm [3]
Filmtabletten: 50 mg. Lactose ist in der Hilfsstoffliste nicht enthalten. Trotz Bruchkerbe Halbierung vermeiden; für 25 mg eine entsprechende Wirkstärke verwenden.
Zulassungsbesonderheiten: Schwere RA, SLE, Dermatomyositis und Polymyositis, Polyarteriitis nodosa, Organtransplantation, CED, Autoimmunhepatitis, Pemphigus vulgaris, autoimmune hämolytische Anämie und chronisch refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura. Morbus Behçet wird nicht genannt.
Ohne Besserung innerhalb von 3 Monaten ein Absetzen erwägen.
Einnahme: Mit oder ohne Nahrung, jedoch gleichbleibend. Zu Milch/Milchprodukten mindestens 1 Stunde vorher oder 2 Stunden danach. Unzerkaut mit mindestens 200 ml Flüssigkeit.
Lagerung: Originalverpackung; keine besonderen Temperaturbedingungen erforderlich.
Überdosierung und Antidot
Kein spezifisches Antidot. Eine Knochenmarkdepression kann ihr Maximum erst nach 9–14 Tagen erreichen. Blutbild überwachen und unterstützend behandeln, gegebenenfalls mit Transfusionen. Aktivkohle kommt nach oraler Überdosierung innerhalb von etwa 60 Minuten infrage. Azathioprin ist teilweise dialysierbar; der Nutzen einer Dialyse bei Überdosierung ist nicht bekannt. [1]
Quellen und Links
Quellennummern gelten innerhalb dieses Medikamentenkapitels. DGRh-Therapieinformationen: jeweils unten genannter Originalstand.