Leflunomid
DGRh-Therapieinformationen: Arztfassung · Patientenfassung
Fachinformationen: Präparateauswahl
| Indikationen | Aktive RA und PsA. |
|---|---|
| Dosierung | RA: 10–20 mg täglich; PsA: 20 mg täglich oral. Aufsättigung indikationsbezogen prüfen. |
| Gegenanzeigen (Auswahl) | Schwangerschaft/Stillzeit, Leberfunktionsstörung, mäßige bis schwere Niereninsuffizienz, schwere Infektion. |
| Besondere Sicherheitsmaßnahmen | Blutbild und ALT alle 2 Wochen über 6 Monate, danach alle 8 Wochen; Blutdruck. Auswaschverfahren bei definierten Risiken. |
Wirkmechanismus
csDMARD; der aktive Metabolit A771726 (Teriflunomid) hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase und damit die De-novo-Pyrimidinsynthese. [1]
Dosierung und Anwendung
RA: 10–20 mg oral einmal täglich entsprechend der Krankheitsaktivität. [1]
PsA: 20 mg einmal täglich. Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit einnehmen; unabhängig von Mahlzeiten. [1]
Aufsättigung: Die FI beschreibt 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Bei RA kann darauf verzichtet werden, um Nebenwirkungen zu vermindern; für PsA beschreibt die FI den Beginn mit Aufsättigung. Der DGRh-Bogen formuliert die Aufsättigung allgemein als Möglichkeit. [1][2]
Dosisanpassung
Niere: Bei leichter Niereninsuffizienz keine Anpassung. Bei mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert. [1]
Leber: Bei eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert. Bei ALT-Anstieg unter Therapie gelten die unten genannten Grenzen. Alter: Über 65 Jahre keine Anpassung allein wegen des Alters. [1]
Vor Therapiebeginn
Basis: Blutbild einschließlich Differenzialblutbild/Thrombozyten, ALT/GPT, AST/GOT, AP, Kreatinin und Blutdruck; aktive Infektion und Schwangerschaft ausschließen, sichere Kontrazeption gewährleisten. [1][2]
Tuberkulose – DZK: Bei csDMARDs risikobezogene Abklärung; kein generelles Screening allein aufgrund der Wirkstoffgruppe. Bei indizierter LTBI-Prävention kürzere Rifamycin-Schemata bevorzugen: Rifampicin für 4 Monate oder Rifampicin plus Isoniazid für 3 Monate; alternativ Isoniazid für 9 Monate. Wechselwirkungen, Verträglichkeit und Resistenzanamnese berücksichtigen. [3]
Tuberkulose – Fachinformation: Vor Beginn auf aktive und latente Tbc untersuchen; Kontakte und frühere Behandlung berücksichtigen. Bei Tbc-Anamnese auf Reaktivierung überwachen. [1]
HBV-Screening: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBs; bei HBsAg+ oder Anti-HBc+ zusätzlich HBV-DNA. [4]
HBV-Risiko: Substanzspezifisch unzureichend quantifiziert; Prophylaxe und Kontrollen hepatologisch nach Serostatus und Gesamtregime festlegen. [4]
Gesamtrisiko: Glukokortikoiddosis/-dauer, weitere Immunsuppression sowie Chemo-/Transplantationsregime berücksichtigen. Anti-HBs+ schließt bei Anti-HBc+ eine Reaktivierung nicht aus. Wenn erforderliche HBV-Kontrollen nicht gesichert sind: Prophylaxe. [4][5]
Kontrollen ohne Prophylaxe: Bei HBsAg+ und niedrigem Gesamtrisiko HBV-DNA/ALT spätestens alle 8 Wochen; bei HBsAg−/Anti-HBc+/HBV-DNA− HBsAg, HBV-DNA und ALT alle 1–3 Monate. Bei neuem DNA-Nachweis oder HBsAg-Reversion sofort antiviral behandeln, vor Hepatitis. [4]
Prophylaxe: Entecavir oder Tenofovir (TDF/TAF) vor Immunsuppression beginnen, währenddessen und danach 6–12 Monate (bei B-Zell-Depletion mindestens 18 Monate) fortführen. Nach Absetzen weiter überwachen; bei eigenständiger HBV-Therapieindikation länger behandeln. [4]
Impfung: Bei HBsAg−/Anti-HBc− und fehlendem Impfschutz möglichst vor Immunsuppression impfen; Schema und Erfolgskontrolle. [4][6]
Impfstatus: Vor Therapiebeginn prüfen und erforderliche Impfungen unter Beachtung der substanzbezogenen Abstände planen. [7]
Kontrollen
Blutbild und ALT: Vor Beginn, in den ersten 6 Monaten alle 2 Wochen, danach alle 8 Wochen. Differenzialblutbild und Thrombozyten einschließen. [1]
Klinik und weiteres Labor: Blutdruck regelmäßig; Haut, gastrointestinale Beschwerden, Gewichtsverlust, AST/GOT, AP und Kreatinin berücksichtigen. [2][1]
| ALT/GPT | Vorgehen |
|---|---|
| 2- bis 3-fache obere Normgrenze | Reduktion von 20 auf 10 mg täglich erwägen; wöchentlich kontrollieren. |
| ALT anhaltend >2-fache obere Normgrenze oder Anstieg auf >3-fache obere Normgrenze | Absetzen und Auswaschverfahren beginnen; Leberwerte bis zur Normalisierung kontrollieren. |
Hämatologische Pausengrenzen – DGRh-Leflunomid-Bogen (07/2014): Leukozyten <2.500/µl, Granulozyten <1.500/µl, Lymphozyten <800/µl, Thrombozyten <80.000/µl oder Abfall der Thrombozyten um >100.000/µl gegenüber Ausgangswert. Bei schweren hämatologischen Reaktionen einschließlich Panzytopenie Leflunomid und andere myelosuppressive Behandlung absetzen und sofort auswaschen. [2][1]
Wirkbeginn und Therapiebeurteilung
Gegenanzeigen
Schwangerschaft, Stillzeit und fehlende zuverlässige Kontrazeption bei gebärfähigen Frauen; eingeschränkte Leberfunktion, mäßige bis schwere Niereninsuffizienz, schwere Hypoproteinämie, schwerer Immundefekt, erheblich eingeschränkte Knochenmarkfunktion beziehungsweise relevante Zytopenien anderer Ursache als RA/PsA. Schwere Infektion; Überempfindlichkeit einschließlich gegen Teriflunomid. [1]
Nebenwirkungen und Maßnahmen
Auswahl: Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Mundulzera, Transaminasenanstieg, Leukopenie, Haarausfall, Exanthem, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Hypertonie. [1][2]
Schwere Haut-/Schleimhautreaktion: Bei Verdacht auf SJS/TEN/DRESS sofort Leflunomid und andere möglicherweise beteiligte Arzneimittel absetzen und vollständig auswaschen; erneute Exposition kontraindiziert. Bei ulzerativer Stomatitis absetzen. [1]
HLH/MAS: Bei Fieber, Zytopenien, stark erhöhtem Ferritin und weiteren passenden Befunden rasch abklären. Bei HLH/MAS Leflunomid absetzen, beschleunigt eliminieren und unverzüglich behandeln. [1]
Myositis/Rhabdomyolyse: Bei passenden Muskelsymptomen CK bestimmen; bei bestätigtem Ereignis absetzen und auswaschen. [1]
Schwere unkontrollierte Infektion: Unterbrechung und Auswaschen können erforderlich sein. Husten/Dyspnoe: Mögliche ILD oder pulmonale Hypertonie abklären und Absetzen erwägen; erhöhtes Risiko bei vorbestehender ILD. [1]
Neuropathie: Absetzen und Auswaschen erwägen; erhöhtes Risiko bei Alter >60 Jahren, Diabetes und weiteren neurotoxischen Arzneimitteln. Anhaltende unklare Diarrhö: Auch mikroskopische Kolitis abklären. [1]
Hautulzera/Wundheilung: Bei vermuteter Arzneimittelursache oder persistierenden Ulzera Absetzen und vollständiges Auswaschen erwägen; Wiederbeginn nach Beurteilung ausreichender Wundheilung. [1]
Wechselwirkungen
MTX und andere hepato-/hämatotoxische Arzneimittel: Additives Risiko, auch bei Wechsel ohne Auswaschen. Die Arava-Fachinformation rät von Kombinationen mit anderen DMARDs, insbesondere MTX, ab. Die DGRh bewertet die Kombination von Leflunomid und MTX bei RA unter regelmäßigen Blutbild- und Leberkontrollen als vertretbar. [1][8]
Rosuvastatin: Höchstens 10 mg einmal täglich. Andere BCRP-/OATP-Substrate sorgfältig überwachen und gegebenenfalls reduzieren. Warfarin/Cumarine: INR engmaschig kontrollieren. Repaglinid und weitere CYP2C8-Substrate: Erhöhte Exposition möglich. Auch CYP1A2-/OAT3-Substrate auf mögliche Expositionsänderungen prüfen. [1]
Alkohol: Wegen additiver Hepatotoxizität vermeiden. Colestyramin/Aktivkohle: Außer zum gezielten Auswaschen nicht gleichzeitig, da der Wirkstoffspiegel rasch fällt. [1]
Methotrexat: Kombination mit Leflunomid und weitere Wechselwirkungen.
Kinderwunsch, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Vor geplanter Konzeption 5 Halbwertszeiten (3,5 Monate) absetzen oder beschleunigte Elimination durchführen; in der Schwangerschaft vermeiden. [9]
Stillzeit: Eine stillverträgliche Alternative wählen. [9]
Väterlicher Kinderwunsch: Fortführung möglich. [9]
Fachinformation – Frauen: Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Ohne Auswaschen kann die Elimination etwa 2 Jahre dauern; danach zwei A771726-Plasmaspiegel im Abstand von mindestens 14 Tagen, beide <0,02 mg/l. Nach Auswaschen ebenfalls zwei Werte <0,02 mg/l im Abstand von mindestens 14 Tagen; zusätzlich mindestens 1,5 Monate zwischen erstem ausreichend niedrigen Spiegel und Befruchtung. Zuverlässige Kontrazeption bis zum Abschluss des jeweiligen Verfahrens. [1]
Fachinformation – ungeplante Schwangerschaft: Leflunomid sofort absetzen und Auswaschen einleiten; frühzeitige Elimination kann die fetale Exposition verringern. [2][1]
Fachinformation – Männer: Zuverlässige Kontrazeption unter Therapie. Bei Kinderwunsch Absetzen und Auswaschen erwägen, anschließend zwei Spiegel <0,02 mg/l im Abstand von mindestens 14 Tagen und mindestens 3 Monate Wartezeit. [1]
Auswaschverfahren
Beschleunigte Elimination: Nach Absetzen Colestyramin 8 g dreimal täglich über 11 Tage oder Aktivkohle 50 g viermal täglich über 11 Tage. Dauer kann nach klinischen und laborchemischen Gegebenheiten angepasst werden. Bei Kinderwunsch Spiegel- und Wartevorgaben beachten. [1]
Kontrazeption: Colestyramin und Aktivkohle können die Aufnahme oraler Kontrazeptiva vermindern; während des Auswaschens alternative zuverlässige Verhütungsmethode verwenden. [1]
Impfungen
Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung nicht empfohlen. Auch nach Absetzen die lange Halbwertszeit des aktiven Metaboliten berücksichtigen. [1]
STIKO-Hochdosiskategorie (>20 mg/Tag): Lebendimpfstoffe mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn oder frühestens 6 Monate nach Therapieende; Auswaschen kann den Abstand verkürzen. Diese Kategorie bezeichnet die Impfempfehlung; die zugelassene Erwachsenen-Erhaltungsdosis beträgt bei RA 10–20 mg/Tag und bei PsA 20 mg/Tag. [7][1]
STIKO-Niedrigdosiskategorie (≤20 mg/Tag): MMR-, MMR-V- oder Varizellenimpfung mit den in den Anwendungshinweisen bezeichneten Impfstoffen bei stabiler Erkrankung nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erwägen. (Off-Label) – Lebendimpfung unter Therapie; abweichend vom FI-Warnhinweis. [7]
Empfohlene Nichtlebendimpfstoffe
Auswahl für Erwachsene nach Alter, Grunderkrankung, Impfstatus und Gesamtimmunsuppression. [6]
| Impfung | Indikation / Schema |
|---|---|
| Influenza | Jährlich bei Immunsuppression/ |
| COVID-19 | Jährlich bei relevanter Immunsuppression/ |
| Pneumokokken | PCV20 bei Immunsuppression/ |
| Herpes zoster | Ab 18 Jahren bei Immundefizienz oder schwerer Grunderkrankung; ab 60 Jahren generell. Adjuvantierter Totimpfstoff: 2 Dosen im Abstand von 2–6 Monaten; möglichst vor Immunsuppression. |
| Hepatitis B | Bei fehlendem Impfschutz und (geplanter) Immunsuppression. Anti-HBs 4–8 Wochen nach der Impfserie kontrollieren; Ziel ≥100 IE/l. |
| RSV | Einmalig ab 75 Jahren; mit 60–74 Jahren bei schwerer Grunderkrankung/ |
Weitere Impfungen: Tetanus, Diphtherie, Pertussis, Polio, HPV und altersgemäß Meningokokken-ACWY nach Impfkalender vervollständigen; Hepatitis A, FSME, Meningokokken B und Hib bei zusätzlicher Indikation. Bei Kindern und Jugendlichen altersgerechte STIKO-Schemata verwenden. [6]
Operationen
DGRh: Bei niedrigem Infektionsrisiko fortführen; bei hohem Infektionsrisiko präoperativ auswaschen. Die FI empfiehlt eine individuelle Entscheidung über Unterbrechung und Auswaschen wegen möglicher Wundheilungsstörung. Wiederbeginn bei ausreichender Wundheilung. [11][1]
ACR/AAHKS – elektive Hüft-/Knieendoprothetik bei entzündlicher Arthritis: Leflunomid kann ohne Therapiepause fortgeführt werden. [12]
Alltag und Handhabung
Einnahme: Tabletten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen; Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption nicht. Alkohol wegen additiver Hepatotoxizität vermeiden. [1]
Handelspräparate, Wirkstärken und Besonderheiten
Überdosierung und Antidot
Bei Überdosierung oder Toxizität Elimination mit Colestyramin oder Aktivkohle beschleunigen. Der aktive Metabolit wird durch Hämodialyse oder CAPD nicht wirksam entfernt. [1]