Methotrexat

Therapieinformationsbögen DGRH: Ärzt:innen

Therapieinformationsbögen DGRH: Patient:innen

metex®, Lantarel® u. a.

In der rheumatologischen Dosierung wirkt Methotrexat (MTX) nicht primär zytostatisch über eine Hemmung der DNA-Synthese, sondern entfaltet vor allem immunmodulatorische Effekte.

Als Folsäureantagonist hemmt MTX hemmt kompetitiv die Dihydrofolatreduktase und andere folatabhängige Enzyme, was den Purin- und Pyrimidinstoffwechsel beeinflusst. In niedriger Dosis führt dies jedoch nicht zu einer ausgeprägten Zelltoxizität. Durch die Hemmung der AICAR-Transformylase kommt es intrazellulär zu einem Anstieg von AICAR, was die extrazelluläre Freisetzung von Adenosin fördert. Adenosin wirkt antiinflammatorisch über A2A- und A3-Rezeptoren (Hemmung von NF-κB, Zytokinproduktion, Adhäsionsmolekülen).

MTX reduziert darüber hinaus die Proliferation und Aktivität von T- und B-Zellen, dämpft proinflammatorische Zytokine (z. B. TNF-α, IL-1, IL-6) und fördert regulatorische T-Zell-Aktivität.

Friedman et al. Joint Bone Spine 2019; 86(3):301-307. doi: 10.1016/j.jbspin.2018.07.004

Riksen et al. Ann Rheum Dis 2006 ;65(4):465-70. doi: 10.1136/ard.2005.048637

Alqarni et al. Biochem Soc Trans 2020 ;48(2):559-567. doi: 10.1042/BST20190803

Zhao et al. Biomed Pharmacother 2022: 150:113074. doi: 10.1016/j.biopha.2022.113074

Cronstein et al. Nat Rev Rheumatol 2017; 13(1):41-51. doi: 10.1038/nrrheum.2016.178

Aktive rheumatoide Arthritis (RA), polyarthritische Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), mittelschwere bis schwere Psoriasis vulgaris (PsV), schwere Psoriasis-Arthritis (PsA), leichter bis mittelschwerer Morbus Crohn. Auf detaillierte Angaben zu Morbus Crohn wird mit Verweis auf die Gastroenterologie im weiteren Verlauf verzichtet.

Injektionslösung in Fertipen oder Fertigspritze zur subkutanen Verabreichung oder Tabletten zur oralen Gabe. Die Bioverfügbarkeit ist bei parenteraler Applikation zuverlässig hoch. Infolgedessen erzielt parenterales Methotrexat gegenüber Tabletten eine gesteigerte klinische Effektivität, bessere Verträglichkeit und höhere Therapiesicherheit. Insbesondere bei hoher Krankheitsaktivität zu Therapiebeginn ist die parenterale Applikationsform zu empfehlen.

Laut Fachinformation: Großes Blutbild inkl. Thrombozyten und Differentialblutbild, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Thoraxröntgen und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert, Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.

Siehe Fachinformation. Die Arbeitsgemeinschaft Regionaler Kooperativer Rheumazentren in der DGRh empfiehlt folgende Zeitabstände der Laborbestimmungen: vor Therapiebeginn, nach 1–2 Wochen, nach weiteren 2–3 Wochen, danach alle 4 Wochen. Bei längerer komplikationsloser Verträglichkeit ist eine weitere Streckung der Intervalle auf 6 bis 12 Wochen möglich. Bei älteren Patienten und Patienten mit anderen relevanten chronischen Erkrankungen ist mehr Vorsicht geboten.

Methotrexat zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn darf nur einmal wöchentlich angewendet werden.

Rheumatoide Arthritis: 7,5 mg – 25 mg/Woche

Als optimale Startdosis werden bei fehlenden Kontraindikation 15 mg/Woche empfohlen. Dosissteigerung bis 25 mg/Woche bei fehlenden Gegenanzeigen (z.B. Nierenfunktionseinschränkungen) möglich.

Juvenile idiopathische Arthritis:

Standarddosis: 10–15 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) 1x pro Woche

Maximaldosis: 20 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) 1x pro Woche

Psoriasis vulgaris, Psoriasis-Arthritis: Behandlungskorridor 7,5–25 mg 1x pro Woche

Zur Verringerung von Nebenwirkungen wird die Gabe von 5 mg Folsäure einen Tag nach der MTX-Gabe standardmäßig empfohlen.

Bei älteren Patienten sollte aufgrund eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie geringerer Folat-Reserven, die mit steigendem Alter auftreten, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min) — Dosierung

≥ 60 — 100 %

30 – 59 — 50 %

< 30 — Methotrexat darf nicht angewendet werden

Bei Patienten mit einer bestehenden oder früheren signifikanten Lebererkrankung, vor allem wenn diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit großer Vorsicht angewendet werden. Bei einem Bilirubin-Wert > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) ist Methotrexat kontraindiziert. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet oder sollte unterbrochen werden, wenn anhaltende oder erhebliche Abweichungen bei Leberfunktionstests, anderen nichtinvasiven Untersuchungen zum Nachweis einer Leberfibrose oder Leberbiopsien vorliegen. Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache der Normobergrenze ist bei Patienten mit einer Häufigkeit von 13–20 % berichtet worden. Eine anhaltende Erhöhung der Leberenzyme und/oder eine Abnahme des Serumalbumins kann auf eine schwere Hepatotoxizität hinweisen. Bei einem anhaltenden Anstieg der Leberenzyme ist eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.

Dermatologie — Exanthem, Stomatitis

Gastroenterologie — Transaminasenanstieg über das 3fache der Norm

Hämatologie — Leukopenie < 3000/µlGranulopenie < 2000/µlThrombopenie < 100 000/µlaplast. Anämie (Abgrenzung zu Entzündungs- und Blutungsanämie!)

Nephrologie — Kreatininanstieg, Nierenfunktionsstörung

Pulmologie — Pneumonitis, bei akuter Dyspnoe und unproduktivem Husten sofortige Abklärung erforderlich!

Sonstiges — Schwere Infektionen, Schwangerschaft bzw. Kinderwunsch

Therapieinformationsbogen DGRh (Auszug)

Mit einem ersten Therapieergebnis kann bei rheumatoider Arthritis nach 4−8 Wochen gerechnet werden, bei Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis nach 2−6 Wochen. Die klinische Wirkung erreicht ihr Maximum nach 3−6 Monaten. Wenn nach 3 Monaten trotz Dosissteigerung auf 15−25 mg/Woche keine Wirkung eingetreten ist, sollte die weitere Behandlung überprüft werde. Bei guter Verträglichkeit und ausreichendem Ansprechen besteht keine zeitliche Einschränkung hinsichtlich der Dauer der Behandlung.

• schwere Leberfunktionsstörungen,

• Alkoholabusus,

• schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.),

• vorbestehende Blutbildveränderungen,

• schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere Immundefizienzsyndrome,

• Ulzera der Mundhöhle und bekannte Ulzera des Magen-Darm-Traktes,

• Schwangerschaft und Stillzeit,

• gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen (Details siehe „Impfkarte“)

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Blutbildendes System — Leukopenie, (makrozytäre) Anämie, Thrombopenie, Panzytopenie

Lunge — Interstitielle PneumonitisHinweise: trockener Reizhusten,Kurzatmigkeit und Fieber

Gastrointestinaltrakt — Stomatitis, Übelkeit, DiarrhöHinweis: Stomatitis kann ein Hinweis auf eine versehentliche Überdosierung durch z. B. tägliche statt wöchentlicher Gabe sein.

Leber — Transaminasenanstieg, Verminderung von Serumalbumin, Leberfibrose/-zirrhose

Haut — Exanthem, Reaktionen an der Einstichstelle, Photosensibilität

Cotrimoxazol

a) Cotrimoxazol als Antibiotikum (2 x 960 mg/Tag): nicht kombinieren!

b) Cotrimoxazol zur Pneumocystis-jirovecii-Prophylaxe (3 x 960 mg/Woche): unbedenklich

Penicilline

MTX während Penicillin-Gabe pausieren

Acetylsalicylsäure (ASS)

a) ASS in analgetischer Dosierung (≥ 2 g/Tag): nicht kombinieren

b) Niedrig dosierte ASS (80–100 mg/Tag) zur Hemmung der Thrombozytenaggregation: unbedenklich

Metamizol

a) Erwachsene < 80 Jahre: von der Kombination ist abzuraten

b) Erwachsene ≥ 80 Jahre: Kombination soll unterbleiben

Fiehn et al. Z Rheumatol. 2023; 82(2):151-162. doi: 10.1007/s00393-022-01308-z

Weitere Informationen siehe „Wechselwirkungskarte“, ausführliche Informationen siehe Fachinformation.

MTX wirkt teratogen und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Im gebärfähigen Alter muss das Vorliegen einer Schwangerschaft vor Anwendung von MTX sicher ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat Therapie nicht schwanger werden. Laut fachgesellschaftlicher Empfehlung soll MTX mindestens 3 Monate vor Konzeption abgesetzt werden (ggf. abweichend von Fachinformation der Hersteller).

MTX ist gemäß Fachinformation während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des geringen Muttermilchtransfers scheint eine Schädigung des Säuglings wenig wahrscheinlich. Angesichts mangelnder Datenlage wird Stillen unter einer MTX-Therapie nicht empfohlen.

Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (bis 25 mg/Woche). Als Vorsichtsmaßnahme wird dennoch empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 3 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Das spezifische Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat ist Calciumfolinat. Bei schweren Blutbildveränderungen, z. B. durch Überdosierung, ist die sofortige parenterale Gabe von Calciumfolinat (Calciumfolinat-Rescue) geboten.

Calciumfolinat-Rescue

Beginn: — Bei Leukozytenabfall schnellstmöglich z. B. 15 mg Calciumfolinat i. v. oder i. m. applizieren.

Fortführung: — Mehrfache (mindestens 4-malige) Injektionswiederholungen in 3- bis 6-stündigen Abständen mit derselben Dosierung. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Ende: — Es sollte weiter dosiert werden, bis die MTX-Serumspiegel unter 10-7 mol/l liegen

Datum Aktualisierung: 16.10.2025