Adultes Still Syndrom (AOSD) - Still's Disease

klinisch, keine validierten Diagnosekriterien. Klinische Hinweise für eine rasche Diagnose:

• Fieber: typischerweise ≥39 °C, intermittierend/Spitzen, über mindestens 7 Tage.

• Exanthem: flüchtig, häufig zeitgleich mit Fieberspitzen, bevorzugt am Rumpf; meist lachsfarben-erythematös, auch andere Formen (z. B. urtikariell) möglich.

• Muskuloskelettal: Arthralgien/Myalgien sind häufig; eine manifeste Arthritis unterstützt die Diagnose, ist aber nicht erforderlich und kann später auftreten.

• Entzündungszeichen: typischerweise neutrophile Leukozytose sowie erhöhte BSG, CRP- und Ferritinwerte.

Klassifikationskriterien (Yamaguchi)

Online Rechner

Verlaufsformen: Monozyklisch (einmalige Episode), polyzyklisch (Rezidive), chronisch.

Labor: Blutbild (Leukozytose, Neutrophilie), CRP, BSG, Ferritin (oft >1000 µg/l, meist >5× Normwert), GOT/GPT, LDH,

Ausschlussdiagnostik: RF, ANA, Anti-CCP, Serologie (Infektionsausschluss).

Ggf. wenn verfügbar: Glykosyliertes Ferritin ≤20%, IL-18 und oder S100 Proteine (z.B. Calprotectin)

Übersicht zur Labordiagnostik

Ausschlussdiagnostik: Neoplasien, Infektionen, seltene Fiebersyndrome, z.B. VEXAS, CHIP.

CT Thorax, Abdomen, Becken beim Erwachsenen, weitere Diagnostik nach Symptomatik

Cave V.a. Makrophagen Aktivierung Syndrom (MAS): Persistierendes Fieber, ansteigendes Ferritin, Zytopenie, Transaminasenerhöhung → siehe Abschnitt Makrophagenaktivierungssyndrom!

Akuttherapie:

Glukokortikoide – Prednisolon 0,1–1 mg/kg/d oral, je nach Schweregrad, EULAR: bei mildem Verlauf auch wenig bis gar kein Prednisolon notwendig.

Bei schwerer Erkrankung: ≥1mg/kg Prednisolonäquivalent. Im Einzelfall auch iv Methylprednisolon-Puls 500–1000 mg/d × 3 Tage, dann oralisieren.

Früher Einsatz von DMARDs

Lt. EULAR: präferentiell direkter Beginn mit IL-1i oder IL-6i

• Methotrexat (MTX): 7,5–25 mg/Woche (Off-Label)

• IL-1-Blocker:

• Anakinra (100 mg/d s.c.): rasch wirksam, zugelassen bei aktiven systemischen Manifestationen moderater bis hoher Aktivität bzw. persistierender Aktivität nach NSAR oder GK
• Canakinumab (4 mg/kg KG, maximal 300 mg s.c. alle 4 Wochen): zugelassen nach Versagen NSAR + GK

• IL-6-Blocker:

• Tocilizumab (8 mg/kg/Monat oder zweiwöchentlich i.v. (RCT Dosis), 162mg s.c. wöchentlich) (Off-Label)

• Cyclosporin A (CSA): 2–5 mg/kg/d, Talspiegel 200µg/l (insbes. bei MAS-Risiko, Off-Label)

Bei Nichterreichen der Therapieziele (Siehe Monitoring) ggf. Klassenwechsel (IL-1i/IL-6i)

TNF-Inhibitoren: Keine ausreichende oder widersprüchliche Evidenz. Nicht primär empfohlen. (Off-Label)

Sulfasalazin möglicherweise häufigen Nebenwirkungen (60% inkl. Todesfall) assoziiert und ist daher hier nicht indiziert.

Weiterführende Informationen: Therapieschemazeichnung EULAR Appendix

Remission: >6 Monate klinisch inaktive Erkrankung - symptomfrei in Bezug auf Still bei normalen Entzündungsparametern)

3-6 Monate steroidfreie Remission vor DMARD Tapering empfohlen.

Voraussetzung: Klinisch inaktive Erkrankung ohne Glukokortikoide über 3–6 Monate.

Reduktion schrittweise, bevorzugt über Intervallverlängerung (geringere Injektionszahl und Wirtschaftlichkeit).

• Anakinra, Variante A: täglich → jeden 2. Tag über 3 Monate → jeden 3. Tag über 3 Monate → Absetzen
• Anakinra, Variante B: täglich → schrittweise Reduktion um je einen Injektionstag pro Woche im Monatsabstand (6, 5, 4, 3, 2, 1 Tag pro Woche) → Absetzen
• Canakinumab, Variante A: 4 mg/kg alle 4 Wochen → 2 mg/kg alle 4 Wochen über 6 Monate → 1 mg/kg alle 4 Wochen über 6 Monate → Absetzen
• Canakinumab, Variante B: 4 mg/kg alle 4 Wochen → alle 8 Wochen über 6 Monate → alle 12 Wochen über 6 Monate → Absetzen
• Tocilizumab i.v.: alle 2 Wochen → alle 3 Wochen über 3 Monate → alle 4 Wochen über 3 Monate → Absetzen

Dosisreduktion und Intervallverlängerung waren bei Canakinumab hinsichtlich der Schubfrequenz gleichwertig.

Mögliches Schema

CRP: Verlaufsparameter für Krankheitsaktivität

Ferritin: Verlaufsparameter für Krankheitsaktivität (Diagnosestellung und im Verlauf). Auch glykosyliertes Ferritin wenn verfügbar.

MAS-Screening: Ferritin, BB (Thrombozyten!), Transaminasen, LDH, Fibrinogen, Triglyzeride. Siehe MAS Abschnitt

IL-18 und S100 Proteine (S-Calprotectin): Ergänzende Marker für Aktivität und MAS (Verfügbarkeit eingeschränkt).

Therapieziel:

Tag 7: Fieberfrei, CRP Abfall um mind. 50%

Woche 4: Fieberfrei, CRP normalisiert, Rückgang der geschwollenen Gelenke um > 50 %, Arzt- und Patientengesamturteil < 20 auf einer 0–100-VAS

Monat 3: klinisch inaktive Erkrankung bei Prednisolon <0,1 mg/kg/Tag

Monat 6: klinisch inaktive Erkrankung ohne Glukokortikoide

Lungenbeteiligung: auf persistierenden Husten, Dyspnoe und Clubbing achten; bei Verdacht Pulsoxymetrie/DLCO und HRCT.

Schwere Lungenerkrankung, schweres/rezidivierendes MAS und difficult-to-treat Still-Syndrom in Zusammenarbeit mit einem Still-Expert:innenzentrum behandeln. IL-1i/IL-6i können weitergeführt werden.

MAS-Verdacht bei:

persistierendem Fieber, Splenomegalie, deutlich erhöhtem oder ansteigendem Ferritin, neu auftretenden bzw. unerwarteten Zytopenien, erhöhten Leberwerten, Gerinnungsaktivierung und erhöhten/steigenden Triglyzeriden.

H-Score bzw. MAS-Scores können die Diagnosestellung unterstützen.

EULAR/ACR/PReS 2016 Klassifikationskriterien (Ravelli): Ferritin >684 µg/l als obligates Kriterium plus mindestens 2 von 4 Zusatzkriterien (Thrombozyten ≤181 G/l, GOT >48 U/l, Triglyzeride >1,56 g/l, Fibrinogen ≤3,6 g/l); Sensitivität 73 %, Spezifität 99 %.

Scores

Ferritin bei Still regelmäßig kontrollieren; bei erhöhtem MAS-Risiko/kritischem Verlauf ggf. bis 2x täglich.

MAS auch unter IL-1- oder IL-6-Inhibition möglich. Unter Canakinumab oder Tocilizumab können auch Fieber und Ferritinanstieg abgeschwächt oder verzögert sein.

Bei Medikamentenreduktion auf Zeichen eines MAS achten.

Nach Triggern, insbesondere Infektionen, suchen und diese konsequent behandeln. Dies sollte den Beginn der MAS-Therapie nicht verzögern.

Ggf. Knochenmarkpunktion erwägen

Hochdosis-Glukokortikoide: bei schwerem MAS meist Methylprednisolon i.v. 15–30 mg/kg/Tag, max. 1 g/Tag für 1-3 Tage, danach 1mg/kgKG oral. Bei ZNS-Beteiligung ggf. Dexamethason erwägen.

Anakinra: früh erwägen; bei MAS werden höhere Dosierungen als bei unkompliziertem Still-Syndrom eingesetzt, 2-10mg/kg/d, z.B. 100 mg 2×/Tag, bei Kindern >4mg/kg/d. (Hochdosis- und i.v.-Therapie Off-Label)

Ciclosporin: insbesondere bei unzureichendem Ansprechen auf Glukokortikoide; Erwachsene etwa 3–5 mg/kg/Tag p.o./i.v. auf 2 Dosen verteilt (Talspiegel: 200µg/l), Kinder 3–6 mg/kg/Tag auf 2 Dosen verteilt; Spiegelkontrollen erforderlich. (Off-Label)

Im Einzelfall und in Zusammenarbeit mit spezialisierten Zentren:

Emapalumab (IFN-γ-Inhibition): bei schwerem/refraktärem MAS eine mögliche Option. US-Regime bei Still-assoziiertem HLH/MAS: 6 mg/kg i.v. initial, anschließend 3 mg/kg alle 3 Tage für 5 Dosen, danach 3 mg/kg 2×/Woche; Dosissteigerung bis max. 10 mg/kg möglich. In der EU nicht zugelassen.

Bei refraktärem MAS ggf. Ruxolitinib/andere JAK-Inhibitoren (Off-Label) oder Etoposid 50 to 100 mg/m² einmal wöchentlich i.v. (Off-Label bei MAS)